BOLETIN DE  TEMAS DE SALUD
de la Asociación de Médicos Municipales de la Ciudad de Buenos Aires

Suplemento del Diario del Mundo Hospitalario

INDICE

Nuevas ideas y viejos problemas en debate

Preparando el escenario

El cumplimiento es clave para el éxito

Mujeres con HIV y la transmisión de madres a hijos

Pautas cambiantes en la transmisión del HIV-1 resistente a las drogas

PRIMERA CONFERENCIA DE LA SOCIEDAD INTERNACIONAL DE SIDA

HIV, NUEVAS IDEAS Y VIEJOS PROBLEMAS EN DEBATE

La ciudad de Buenos Aires fue recientemente sede de un importante evento científico internacional: la Primera Conferencia de la Sociedad Internacional de Sida (IAS) sobre patogénesis y tratamiento del hiv.

El campo del hiv/sida, tanto en las ciencias básicas como en las clínicas, presenta una gran movilidad con una rápida acumulación de información y conocimientos, lo que genera a su vez rápidos cambios en los paradigmas que sustentan la práctica asistencial y, en consecuencia, la orientación de la investigación.

Durante este año, un tema centra de debate en retrovirología clínica ha sido: cuál es el momento óptimo para iniciar el tratamiento. A mediados de la década pasada, el criterio predominante se basaba en el concepto de it hard and early1, sustentado a su vez en la hipótesis de erradicar el virus al cabo de un limitado número de años de tratamiento. Diversos estudios demostraron que dicha hipótesis no puede materializarse en el estado actual de nuestros conocimientos. A esto deben sumarse las evidencias de toxicidades originalmente desconocidas, problemas de adherencia que comprometen severamente la eficacia terapéutica, la emergencia de cepas resistentes y –last but not least2- el costo. El Dr. Julio S. G. Montaner presentó datos de una cohorte de 1.200 pacientes en British Columbia, Canadá, que demuestran que el recuento de linfocitos CD4 fue el único predictor independiente de mortalidad en un análisis multivariado. Así, quienes comenzaron el tratamiento con un recuento mayor a 200 células/mm3 presentaron una sobrevida cercana al 100% a 30 meses, contra el 74% de sobrevida en el mismo período para quienes iniciaron su tratamiento con menos de 50 CD4/mm3, con un riesgo relativo de 7.1. En el mismo estudio, el nivel de carga viral comparado en el recuento de CD4, fue casi nulo. El segundo factor pronóstico de importancia identificado fue el nivel de adherencia, especialmente en el grupo con niveles de inmunodeficienica más severos.

Montaner, durante la conferencia plenaria inaugural, resumió diferentes estudios que confirman que una terapia antirretroviral exitosa, logra restaurar la actividad del sistema inmune a niveles que permiten suspender la profilaxis primaria y secundaria, para diversas infecciones oportunistas. Estos datos agregan evidencia a favor de diferir el inicio de la terapia ARV hasta que el nivel de CD4 se ubique alrededor de 350/mm3, al tiempo que recupera el valor pronóstico de esta determinación. Obviamente, el nivel de carga viral sigue siendo una información valiosa, sobre todo para monitorerar la respuesta al tratamiento. De lo expuesto surge que tal vez no sea imprescindible el golpear temprano, pero resta definir qué implica en estos días golpear fuerte. Los datos referidos a terapia con tres drogas de diferentes clases (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, INTR; inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa, INNTR; e inhibidores de la proteasa, IP), o bien con cuatro drogas de dos de esas clases, confirman que esas opciones ofrecen mayor potencia relativa que los esquemas de tres drogas de dos clases. La cuestión por dilucidar es si esa mayor potencia relativa, medida estrictamente en términos de supresión de la replicación viral más rápida, más duradera o más profunda (cinco copias), se traduce en beneficios clínicos que contrabalanceen la mayor toxicidad y el riesgo de menor adherencia, dada la complejidad del régimen. En un sentido contrario, diversos estudios abordaron la hipótesis de tratamientos de menor complejidad.

Otros autores presentaron esquemas de terapia una vez al día, con resultados promisorios.

Otro tema en debate es el de la suspensión estructurada de tratamiento, concepto aún insuficientemente definido que refiere a diversas estrategias de terapia intermitente. Lo racional para esta estrategia consiste en reducir el tiempo de exposición a drogas, sin afectar la suficiencia inmunológica. Más aún, se ha postulado que la interrupción temporaria podría mejorar la inmunidad específica ante-hiv, al reexponer el virus frente al sistema inmune. Se presentaron datos referidos a pacientes crónicamente infectados y a seroconvertidores. Las evidencias disponibles hacen recomendable evitar esta estrategia en la práctica asistencial, a la vez que impulsan a profundizar su investigación. Otros tópicos que no se comentan por razones de espacio, incluyen: las nuevas toxicidades, el uso racional de los tests de resistencia, el monitoreo del nivel plasmático de drogas, el desarrollo de vacunas y la prevención de la transmisión perinatal.

Localmente, la conclusión más importante de este congreso es la demostración de que, aun en el marco de desaliento, las restricciones presupuestarias y las dificultades del quehacer diario, resultó posible organizar en la Argentina una reunión de nivel internacional que mereció múltiples elogios referidos a su calidad y nivel organizativo, por parte de académicos y participantes. Duele decir que con la solitaria excepción del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires, los altos niveles oficiales brillaron por su ausencia. Resulta paradigmático que mientras el FONCYT (Fondo de Ciencia y Tecnología) rechazó una solicitud a la reunión “por ser la primera en su tipo”, el NIH (Instituto Nacional de la Salud), el CDC (Centros de Control de Enfermedades), ambos de los EE.UU., así como embajadas europeas, no vacilaron en apoyar generosamente el evento. Una vez más, la voluntad de hacer y la coo-peración internacional pudieron más que la burocracia. Finalmente, esta conferencia no omitió registrar el catastrófico nivel de crecimiento de la epidemia, la que a un ritmo de 15.000 nuevos infectados por día ya afectó a más de 36 millones de personas, los que carecen, en el 90% de los casos, de acceso a cuidados elementales y continúan muriendo, a razón de 2,5 millones por año.

Dr. Pedro Cahn
Presidente de la Conferencia – Jefe Infectología del hospital Fernández

Dr. Héctor Pérez
Presidente del Comité Local – Servicio Infectología del hospital Fernández

1 Fuerte y temprano.
2 Al final pero no en último lugar.
 

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Preparando el escenario

Por O´Brien, W. A.

Aunque todavía es posible lograr un resultado exitoso en pacientes que inician su terapia relativamente tarde, comenzar la terapia antirretroviral antes de que la enfermedad llegue a un estado avanzado es un desafío mucho más interesante. En los países en desarrollo, el problema central es la falta de acceso al tratamiento

En su discurso de apertura, el Dr. David Ho, director del Centro de Investigación sobre Sida Aaron Diamond (ADARC) de Nueva York, hizo una revisión de su trabajo en terreno virgen sobre dinámica viral, y brindó una actualización sobre los estudios en los que elucidó la virología de la infección por hiv mediante ensayos clínicos. Hace siete años, en estudios realizados en paralelo, el Dr. Ho en el ADARC y el Dr. George Shaw en la Universidad de Alabama (Birmin-gham), utilizaron la baja de la viremia en plasma, luego de iniciado el tratamiento con una droga potente, para calcular la dinámica viral. Al perturbarse el equilibrio en estado estable (en el que la producción de virus es equivalente a su eliminación), estos grupos demostraron tener curvas de eliminación llamativamente similares, con una vida media (t ½) calculada en dos días durante las dos primeras semanas –que representa la producción viral a partir de linfocitos CD4+ activados- y, luego, una segunda fase de eliminación más lenta que representa la producción de células de larga vida (en su mayor parte macrófagas). Al elucidarse esta cinética de eliminación, se sugirió que sería posible una erradicación viral luego de varios años de terapia antiviral; pero esto no es posible con las terapias estándar actuales, a causa de un conjunto de células T en descanso y latentemente infectadas, y a una replicación residual de bajo nivel, que vuelve a llenar el reservorio. Ahora, el Dr. Ho ha demostrado que un régimen fuerte de cinco drogas -lopinariv/ritonavir, efavirenz, lamivudina y tenofovir- aumenta la velocidad de eliminación de 10–4 días a 5. Aunque esto no sirva para reanimar los sueños de la erradicación, los regímenes más potentes pueden prolongar la supresión viral al limitar la replicación a bajo nivel, y reducir la emergencia de mutaciones por resistencia a las drogas.
A continuación, el Dr. Julio S. G. Montaner del Centro para la Excelencia en hiv/sida de British Columbia, presentó un criterioso análisis sobre cuándo iniciar la terapia. Muchas de las razones que se aplicaban anteriormente para justificar una iniciación temprana de la terapia, ya no parecen ser valederas.
El Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), en un estudio de la historia natural de la infección por hiv, demostró que el punto de ajuste en los pacientes no tratados era un factor importante para predecir el avance de la enfermedad durante varios años. No obstante, el Dr. Montaner presentó datos más recientes procedentes de Vancouver, referidos a pacientes tratados, señalando que un conteo bajo de células CD4+( 200 células/mm3) se asociaba con un mayor riesgo de avance de la infección a cualquier nivel de carga viral. De todos modos, con buen cumplimiento, hubo poca diferencia en los resultados entre los pacientes cuyos conteos de células CD4+ oscilaron entre las 50 y las 200 células/mm3, y el avance de la enfermedad entre aquellos con un conteo de menos de 50 células/mm3, que lograron por lo menos un 95% de cumplimiento con el régimen, fue similar al de los pacientes con conteos mayores de células CD4+. Por lo tanto, aunque todavía es posible lograr un resultado exitoso en pacientes que inician su terapia relativamente tarde, el iniciar la terapia antirretroviral antes de que los pacientes lleguen a un estado avanzado de la enfermedad, es un desafío mucho más interesante.

EL PROBLEMA DEL TRATAMIENTO EN LOS PAISES EN DESARROLLO
En el último de los discursos de apertura, el Dr. Stéfano Vella se refirió al irritante problema del tratamiento a la mayoría de los pacientes con infección por hiv que viven en países en desarrollo, de los cuales un importante porcentaje se encuentran en el sur del planeta. Es digno reconocerlo: el Dr. Vella ha hecho más esfuerzos que nadie por mejorar el acceso al tratamiento en el sur. Vella es el fundador de SHARE, una fundación dedicada a brindar educación y tratamiento en regiones del mundo que habitualmente son ignoradas por la mayoría de los programas terapéuticos y educacionales. Ahora, con su rol de presidente de la IAS, es factible que tenga un impacto aún mayor. En mi opinión particular, el punto más importante de su presentación fue su mención de que reducir el costo de las drogas, o incluso el suministrarlas sin cargo, no es suficiente para lograr una intervención eficaz en los países en desarrollo.
Aunque resulta necesario reducir los costos de las drogas para que sean accesibles, en los países con escasos recursos, se debe establecer una infraestructura de atención sanitaria con la que se pueda brindar y monitorear el tratamiento. Esto va a requerir la participación de los gobiernos, tanto del norte como del sur, y no sólo la de la industria farmacéutica. El Dr. Vella señaló que el momento de actuar es ahora y no después de una detallada evaluación de las necesidades locales. Para citar un viejo proverbio africano: “El mejor momento para plantar un árbol fue hace 40 años; el momento que le sigue al mejor es ahora”.  

EL CUMPLIMIENTO ES CLAVE PARA EL EXITO

Por Eron, J.J.

Datos recientes demuestran la importancia del cumplimiento para el éxito antirretroviral. Se suman a la evidencia de que la demora en el inicio de la terapia hasta que el conteo de células CD4+ baje hasta 200/mm3, no trae como resultado un riesgo claro de mayor mortalidad

En la sesión late-breaker de hoy, utilizando datos de la cohorte –grande, bien caracterizado y basado en la población- de British Columbia, Canadá, Julio Montaner, MD, y sus colegas, hicieron una mayor disección de los factores determinantes, que tienen relación con el avance de la enfermedad, en pacientes sin experiencia previa en tratamiento. A los pacientes se los estratificó por conteo de células CD4+ y nivel de ARN de hiv-1 en plasma en la línea de base y -debido al sistema de atención hiv que se brinda en esta provincia canadiense- se pudo determinar una forma de medir el cumplimiento, mediante seguimiento del porcentaje de agentes antirretro-virales recetados que realmente se despachaban. A los efectos de este análisis, el cumplimiento se definió como el despacho de más del 95% de todos los antirretrovirales recetados durante los primeros seis meses de terapia. Esta forma de medición del cumplimiento, como la mayoría de ellas, tiene sus limitaciones, pero realmente brinda una herramienta poderosa para lograr un valor aproximado del cumplimiento en una población muy grande.
En el análisis se incluyeron a más de 1.200 pacientes, de los cuales 909 se sometieron a regímenes basados en Pls y 310 a regímenes basados en NNRTIs. El 85% eran hombres. La carga viral en línea de base fue de aproximadamente 120.000 copias/mL y el conteo medio de células CD4+ en línea de base fue de 280/mm3. El tiempo medio de seguimiento fue de 28 meses. Llama poderosamente la atención que, durante este período, sólo 82 pacientes fallecieron por causas atribuibles al sida, lo que significa una tasa de mortalidad general del 6,7%. Se produjeron otras 22 muertes que se consideraron como no relacionadas con el hiv y se las analizó, aunque el Dr. Montaner señaló que todos los resultados fueron similares, si la mortalidad por toda causa se evaluó como en oposición a la mortalidad relacionada con el hiv.
Una vez más, estos datos ponen énfasis en la importancia del cumplimiento para el éxito antirretroviral y se suman a la creciente evidencia: demorar el inicio de la terapia hasta que el conteo de células CD4+ baje hasta las 200/mm3, no trae como resultado un riesgo claro de mayor mortalidad. Incluso los conteos muy bajos de células CD4+ en línea de base no impidieron el éxito terapéutico, cuando hubo cumplimiento por parte de los pacientes. Estos datos son excepcionales en cuanto parecen demostrar mayores tasas de mortalidad sólo en pacientes con conteos muy bajos de células CD4+, y con mal cumplimiento. No demuestran que haya una disminución de la actividad antirretroviral (según se la define en este estudio) con un menor conteo de células CD4+ en línea de base.

ESTUDIOS RANDOMIZADOS DE REGIMENES ESCASOS EN PROTEASA
CONTINUA LA TENDENCIA POSITIVA

Continuando con la tendencia de los últimos años, se presentaron en esta reunión varios estudios switch en los que pacientes con supresión viral, por un régimen basado en inhibidores de la proteasa (Pls), se pasaban a combinaciones no basadas en Pls. Patricia Patterson (MD 83), de la Fundación Huésped de Buenos Aires, presentó los resultados preliminares de un estudio randomizado de etiqueta abierta, que buscaba la “simplificación” de regímenes supresivos basados en Pls, pasando a regímenes basados en nevirapina o efavirenz.
Los resultados fueron similares a los informados en estudios anteriores: en general, el cambio de un PI a un inhibidor no-nucleósido de la transcriptasa reversa (NNRTI), se ha asociado con el mantenimiento de la supresión viral durante los períodos a los que se ha llegado hasta la fecha.
Algo interesante en este estudio fue que se presentaron datos sobre la terapia antirretroviral no-supresiva a la que se habían sometido estos pacientes previamente. Por lo menos la mitad de los pacientes de cada grupo habían sido sometidos a terapia no-supresiva con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) mono o duales, incluyendo lamivudina, durante una media de 15 meses antes de iniciar el régimen supresivo basado en Pls, y la mayoría continuó con su previa columna vertebral NRTI de stavudina/lamivudina, luego de pasar a un NNRTI. De cualquier manera, todos –excepto un paciente- mantuvieron la supresión virológica. El paciente que experimentó la falla virológica con nevirapina, había sido sometido a una terapia secuencial particularmente prolongada con NRTIs, y rebotó con un aislamiento que mostraba mutaciones en la posiciones D67N, Y181C, M184V y T215Y.
Aunque estos datos son preliminares, resulta interesante que los cambios de PI a NNRTI, en pacientes que habían sido sometidos previamente a una terapia no-supresiva con NRTIs, parecen ser eficaces, por lo menos en las primeras semanas. Este parece ser el caso, incluso con el NNRTI presumiblemente “fallido”. Si se mantienen estos éxitos virológicos durante el seguimiento ulterior, puede ser necesario volver a analizar el rol y la potencia de los NNRTIs en el mantenimiento de la supresión viral.

Ruane, P.

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Mujeres con HIV y la transmisión de madres a hijos

Por Levine A. M.

Las mujeres constituyen la población con mayor crecimiento de riesgo de infección. Sin embargo, no tienen las mismas posibilidades de acceso a las terapias que los hombres. La trasmisión de madre a hijo ha disminuido, pero esta realidad alentadora no se proyecta en las regiones pobres del mundo

Las mujeres constituyen la población con el crecimiento más rápido en riesgo de infección por hiv en Estados Unidos, y aproximadamente el 42% de todas las personas infectadas del mundo. A pesar de los significativos avances logrados recientemente en la comprensión de la enfermedad por hiv en las mujeres, todavía queda muchísimo por aprender. Muchas de las presentaciones efectuadas en la Primera Conferencia de la IAS sobre Patogéneseis y Tratamiento del hiv, realizada en Buenos Aires, Argentina, estuvieron referidas a distintas características de la enfermedad en las mujeres.
Las mujeres, ¿tienen igual acceso a la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) que los hombres? Numerosos estudios realizados con el correr de los años han demostrado que las mujeres no han tenido el mismo acceso a la terapia antirretroviral que los hombres, ni siquiera a las mismas indicaciones. Por ejemplo, a principios de los años 90, Stein y sus colegas hallaron que era tres veces menos factible que las mujeres con infección por hiv y con sida, recibieran zidovudina como los hombres.
Por otro lado, Hellinger informó que, estadísticamente, era menos factible que las mujeres con hiv recibieran igual atención médica que los hombres, incluyendo medicación, internaciones y visitas ambulatorias a consultorios. De la misma manera, evaluando datos de Medicaid, en el estado de Florida (EE.UU.), de los años 1992-1997, An-derson y sus colegas encontraron una consistente disparidad entre mujeres y hombres en cuanto a recibir agentes antirretrovirales.
Como dato interesante, Mocroft y sus colegas analizaron el manejo de la infección por hiv en una población de Alberta, Ontario, Canadá, donde toda la atención de la salud, incluyendo las visitas médicas, la medicación y la hospitalización, es provista por el Estado. Incluso en este estudio, realizado con 14.030 pacientes (9% de los cuales eran mujeres), era significativamente menos factible que las mujeres comenzaran con una HAART (definida, por lo menos, por la toma de tres antirretrovirales consecutivos), y también que comenzaran con un régimen de IP.

TRANSMISION DE MADRES A HIJOS
J. Sullivan de la Universidad de Massachusetts, dio un excelente panorama del estado actual del conocimiento respecto de la transmisión del hiv de madres a hijos, la que se puede producir en el útero, durante el nacimiento y el parto, y como consecuencia de la lactancia.
Se considera que en las poblaciones sin lactancia materna, el 65% de las infecciones se producen intrapartum. Respecto al momento preciso en que se produce la transmisión del hiv en útero, las evidencias más recientes sugieren como momento más vulnerable al segundo y tercer trimestre. Por último, la lactancia en áreas de bajos recursos sigue siendo un obstáculo importante que impide reducir la transmisión vertical.
Luego de la demostración de la reducción por el estudio ACTG 076, diversos trabajos han verificado una situación semejante en cuanto a la transmisión de madres a hijos del hiv. El uso de nevirapina ha llevado a un método prácticamente factible y económicamente accesible, que podría aplicarse en regiones de bajos recursos.
Por último, en un estudio cooperativo europeo, el uso de la cesárea electiva se asociaba con un menor riesgo de transmisión, aunque estos resultados no fueran significativos. Como lo señalara Newell, el uso de terapia antiviral durante el embarazo y el parto, así como la cesárea electiva y el evitar la lactancia materna, han traído como resultado una reducción de hasta el 2%. Lamentablemente, estos alentadores datos no se han podido trasladar a regiones de bajos recursos, zonas en las cuales se hallan la mayoría de las mujeres en edad fértil infectadas por hiv.

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PAUTAS CAMBIANTES EN LA TRANSMISION DEL HIV-1 RESISTENTE A LAS DROGAS
 

Por Kuritzkes, D. R.

La transmisión de cepas del hiv resistentes a las drogas es motivo de gran preocupación para la salud pública, ya que puede conducir a fallas en el tratamiento de pacientes recientemente infectados y sin experiencia en tratamiento antirretroviral

La transmisión de cepas del hiv resistentes a las drogas es motivo de gran preocupación para la salud pública, ya que puede conducir a fallas en el tratamiento de pacientes recientemente infectados y sin experiencia en tratamiento antirretroviral. Los informes sugieren que la prevalencia de la transmisión de virus con reducida susceptibilidad a los agentes antirretrovirales, se ha incrementado durante los dos últimos años en América del Norte.
Simon y sus colegas, del Centro de Investigación sobre Sida Aaron Diamond de Nueva York, informaron que los perfiles del hiv resistente a las drogas observados en 154 personas infectadas en un período reciente, en un cohorte epidemiológicamente homogéneo de hombres que tienen sexo con hombres, fue modificándose a medida que transcurría el tiempo, en el lapso 1995-2001. La frecuencia de las mutaciones primarias, que se asocian con la resistencia a los inhibidores de la proteasa (Pls) aumentaron del 1% al 4%. Se observó también, una mayor prevalencia de las mutaciones secundarias PI en el período 1999-2001.
Es de hacer notar que algunas mutaciones sólo se observaron durante el primer o segundo período, pero no durante ambos. La mutación de M184V en la transcriptasa reversa (RT), que se asocia con un alto nivel de resistencia a la lamivudina, se detectó en el 4% de los individuos del estudio durante el primer período, pero no se observó en el período 1999-2001. Por otra parte, las mutaciones de T69D,T2155/D y L219Q en RT sólo se encontraron durante este último período. Las mutaciones observadas en el codón 215 no se asocian con una reducida susceptibilidad a las drogas antirretrovirales, sino que se las ha descripto como resultantes de cepas resistentes a las drogas.
Estos resultados avalan lo que actualmente se recomienda respecto al uso de ensayos antirretrovirales en el ambiente clínico, aconsejándose la consideración de estos ensayos en pacientes con evidencia de infección reciente por hiv, a fin de brindar orientación para seleccionar un régimen antirre-troviral que suprima con éxito la replicación viral y, consiguientemente, preserve las células CD4+ específicas del hiv.
En otro informe, Petrella y sus colegas presentaron nuevos datos de estudios realizados en el Centro del Sida McGill, de Montreal, Quebec, Canadá. Informaron de un 11% de prevalencia de variantes resistentes a las drogas en muestras de pacientes con infección primaria por hiv. Un 4,9% de las muestras resultaron resistentes a una única clase de drogas, mientras que el 6,2% fueron resistentes a múltiples drogas. Es interesante resaltar que la relativa aptitud de estas variantes se vio menoscabada cuando los ensayos se efectuaron in vitro. En algunos casos, ese menoscabo de la aptitud relativa puede estar relacionado con una baja viremia, pero en algunos de los pacientes analizados se encontraron niveles normales de virus circulantes, lo que indica que puede haber diferencias importantes entre la conducta de estos virus in vitro e in vivo.
Queda claro que es necesario realizar estudios más amplios y más detallados evaluando la frecuencia de la transmisión de virus resistentes a las drogas en los diferentes países, especialmente en aquellos en los que se dispone de terapia antirretroviral. Hay varias cuestiones que requieren mayor estudio, incluyendo la transmisibilidad de las variantes resistentes a las drogas, la relativa aptitud de esas cepas y la eficacia de la terapia antirretroviral, en cuanto a la reducción de la carga viral en personas que albergan virus resistentes. De la misma manera, la relación entre la relativa aptitud in vitro e in vivo debería ser motivo de ulterior investigación.