La creencia de que los avances tecnológicos son invencibles y que por sí solos solucionarán todos los problemas de la humanidad está extraordinariamente extendida. Esta suposición abarca diferentes productos tecnológicos, incluidos los medicamentos.

¿No nos ha sucedido acaso algo parecido con el desarrollo, comercialización y uso de los medicamentos?

El ejemplo más duro fue el de la talidomida. Una droga que se indicó a principio de la década del ’60 como antiemético en el embarazo y produjo miles de niños con malformaciones gravísimas. Hoy se ha vuelto a autorizar la talidomida en los EE.UU. para nuevas indicaciones. En los medios científicos se tiene temor por la posible extensión de este medicamento en nuevas aplicaciones y por la propagación de su uso en mujeres embarazadas.

Desde ya que la historia no termina en la talidomida. ¿No es acaso la resistencia bacteriana a los antibióticos también un ejemplo del mal uso de medicamentos? Desde la década del ’50, la creencia en el poder absoluto de los antibióticos generalizó su uso en indicaciones no adecuadas y su utilización industrial, por ejemplo, para el crecimiento del ganado. El desarrollo de la resistencia bacteriana se está extendiendo en el planeta, incluso para bacterias que no tienen origen claro dentro de los hospitales.

Son numerosos los medicamentos que fueron puestos a la venta y rápidamente utilizados por millones de personas, que luego debieron ser retirados de la venta por producir alteraciones leves, moderadas o graves, incluso muerte. En años recientes, se señalan medicamentos utilizados para el tratamiento de la obesidad como dexfenfluramina, analgésico no esteroide como hipoglucemiantes, etc.

En esta cuestión existen diversos factores que producen estos efectos en el área de los medicamentos: 1. En la etapa actual del desarrollo de la sociedad, y en diversos países del mundo, hubo un retroceso del papel regulador del Estado que llevó a un debilitamiento en los controles sobre medicamentos, especialmente sobre los nuevos. 2. Hay una gran presión de las empresas fabricantes de medicamentos, no sólo sobre el médico sino también sobre el público a través de la publicidad, especialmente sobre las bondades de determinados productos y su falta de efectos adversos. 3. Los médicos muchas veces recetamos determinados productos, aprobados para su venta, sin tener total seguridad sobre los efectos no deseados.

En diversos países está en crecimiento la tendencia de acentuar los controles sobre los medicamentos, y de llegar a ser aprobados por los organismos regulatorios, a posteriori se deberá establecer un sistema independiente de vigilancia de postventa para registrar rápidamente los efectos no deseados.

Es necesario también el desarrollo entre los médicos de un alto grado de conciencia sobre el valor terapéutico y la inocuidad de los nuevos medicamentos. ¿Son siempre novedades los medicamentos nuevos que nos llegan? ¿Estos nuevos medicamentos superan en eficiencia a los que ya estábamos utilizando? Estas preguntas y otras más seguramente ayudarán a disminuir padecimientos innecesarios. Está lejos de nosotros plantear una conducta de rechazo a la tecnología y a sus avances. Es evidente que la posibilidad de la humanidad de sobrevivir a las adversidades de la naturaleza, de poder desarrollarse y de crecer está ligada al desarrollo tecnológico. Lo que será necesario es una tecnología que contemple las necesidades humanas y la preservación de nuestro hábitat natural.

En este número del Boletín… hay referencias a la Food and Drug Adminis-tration (FDA) que entre otras tareas regula el uso de medicamentos y tecnología médica en los Estados Unidos. Es importante la referencia porque es uno de los organismos reguladores con mayor prestigio del mundo y porque sus normas y disposiciones son adoptadas por muchos países e instituciones.

La talidomida fue sintetizada en Alemania en 1953 y comercializada a partir de octubre de 1957 hasta su retiro del mercado a comienzos de la década del ’60. Su indicación inicial fue como anticonvulsivante, aunque no fue utilizada como tal. Se usó como sedante e hipnótico. También se indicó para el tratamiento de náuseas y vómitos durante el embarazo.

En los Estados Unidos una empresa pretendía obtener la aprobación de la talidomida para su venta libre y uso en el tratamiento de alcoholismo, anorexia, asma, etc. La talidomida no fue autorizada por la Food and Drug Adminis-tration (FDA) no por su efecto teratogénico sino porque producía neuritis periférica.

Hacia el final de 1961 la talidomida, que ya se vendía bajo 51 marcas diferentes en todo el mundo, fue identificada como teratógeno. Hubo dos informes casi simultáneos en Alemania y Australia que advirtieron su efecto teratogénico. En todo el mundo más de 10.000 niños nacieron con malformaciones atribuibles al uso de esta droga durante el embarazo. El mecanismo por el cual la talidomida produce las malformaciones todavía no es conocido, pero se sabe que el período de mayor sensibilidad aparece entre los 21 y 33 días de gestación, el efecto no se relaciona con la dosis aplicada y el efecto teratogé-nico aparece en el 80% de los fetos expuestos.

La talidomida produce grandes malformaciones en las extremidades superiores, desde falta del pulgar, falta del radio, húmero, etc. (focomelia, micromelia, etc.). También pueden aparecer malformaciones en los miembros inferiores, grandes malformaciones cardíacas, anomalías craneofaciales, anormalidades urogenitales, etc.

La cuestión vuelve hoy a ser planteada con intensidad debido a que una empresa farmacéutica en los EE.UU. obtuvo autorización para comercializar la talidomida para el tratamiento del eritema nudoso de la enfermedad de Hansen. Se ha creado todo un sistema de seguridad que incluye registro de los médicos que la prescriben y de todos los pacientes que la utilizan, medidas contraceptivas tanto para hombres como para mujeres. Los médicos y pacientes deben firmar un compromiso de conocimiento de los riesgos y del uso de contraceptivos. Aunque la talidomida estaría autorizada sólo en tratamientos del eritema nudoso de la lepra, los médicos estarían habilitados para darle otros usos. Uno de los casos en los que la talidomida ha mostrado ser útil es en las aftas orales en boca y orofaringe en pacientes con infección por HIV. La talidomida parece ser efectiva para el alivio del dolor y también produce curación parcial. Además, desde 1960 se informó que tendría efecto beneficioso en otros trastornos como la artritis reumatoidea, diabetes mellitus, enfermedades autoin-munes, algunos cánceres, etc.

Los usos extras al de la indicación para la que fue autorizada, generarán inevitablemente un aumento de la exposición de numerosos fetos. El riesgo más grande es el nacimiento nuevamente de niños con la embriopatía por talidomida.

PREOCUPACION POR LOS EFECTOS TERATOGENICOS

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- No todas las tragedias pueden ser redimidas, pero podemos aprender de todas las tragedias. La FDA tiene la responsabilidad de garantizar que la talidomida sea introducida con seguridad en los Estados Unidos. Pero los médicos y sus pacientes deben compartir la responsabilidad por su uso apropiado. Solamente si cada uno asume sus responsabilidades habrá una oportunidad real para obtener los beneficios de la talidomida y minimizar los riesgos de prevenir los defectos de nacimiento. La FDA, por ejemplo, ha sido recientemente criticada con severidad por su actuación en el control postventa de la seguridad de las drogas. Así como cada vez más medicamentos -y más poderosos- son autorizados para su comercialización es evidente que los controles deben ser mucho más intensos. En la ausencia de un monitoreo cuidadoso muchos medicamentos poderosos, como el nuevo antidiabético troglitazone que puede causar daño hepático, deberán ser retirados de la venta por ser inseguros.

- Los médicos tienen un rol central en el monitoreo postventa y deben prescribir talidomida solamente después de determinar si es el mejor medicamento para una enfermedad grave y deben aconsejar evitar la droga en mujeres en edad fértil. Además, las mujeres deben tomar todos las medidas razonables para evitar el embarazo mientras toman talidomida.

El Titanic puede ser reconstruido como un mito aunque no quedó intacto (en el fondo del mar quedó en 2 partes). La talidomida debido a los cambios en las leyes y en la tecnología médica, puede ser rescatada de su estatus mítico de droga monstruosa y reintroducida como un componente terapéutico de la medicina moderna. Igual que la prevención de la muerte en el mar, evitar la afección en los recién nacidos por causa de la talidomida requerirá no solamente la tecnología médica sino también el alerta humano. La decisión para usar talidomida debe basarse en una valoración realista de los riesgos y beneficios, como así también en acciones específicas de la FDA, de los médicos y de los pacientes para minimizar el daño predecible sobre los fetos.

- La lección más grande que el desastre del Titanic nos da, desde el punto de vista de la talidomida, es que disfrazar una tragedia en el mito de una historia de amor puede oscurecer su horror y transformar una enseñanza trágica en un entretenimiento.

- Una empresa privada comprendió que podría obtener ganancias fabricando y vendiendo talidomida. No tomar en cuenta en esta cuestión los motivos comerciales y lucrativos podría conducir a actuar con complacencia en el monitoreo del uso de la droga. El resultado sería un desastre del mismo tipo que el hundimiento del Titanic.

- Los dueños del Titanic redujeron el número de botes salvavidas para ahorrar dinero, y la tripulación no estaba familiarizada con su operación. La lección talidomida/Titanic para la salud pública es: se requiere vigilancia continua para asegurar que todos los pasos necesarios se tomen para evitar desastres predecibles y prevenibles. Para la seguridad de la salud pública, esta amplia lección debe ser aplicada por la FDA, los médicos, y las empresas farmacéuticas para requerir el monitoreo para todas las drogas nuevas y potencialmente peligrosas.

Con el transcurrir del tiempo, se fue eliminando gradualmente de la memoria la lección de que algunas drogas anorexígenas pueden ser dañinas. Casi tres décadas más tarde, hubo otra epidemia de hipertensión pulmonar en el viejo continente, aunque esta vez ligada a dos drogas anorexígenas: la dexfenfluramina y la fenfluramina. Se habían descripto anteriormente casos de hipertensión pulmonar inducidos por fenfluramina, pero la nueva epidemia probó que la dexfenfluramina, derivada de la fenfluramina, causaba también trastornos.

PEOR EL REMEDIO QUE LA ENFERMEDAD

Dado los riesgos serios para la salud asociados con las drogas anorexígenas, ¿se justifica su uso extensivo? Se había argumentado anteriormente que el beneficio potencial en salud de estos medicamentos contrapesaba los imponderables cuando se consideraban los riesgos en salud de la obesidad. En los hechos, fue este argumento el que en 1996 condujo a la FDA a aprobar el uso de la dexfenfluramina. En su artículo, Curfman explica que hay serios problemas con estos argumentos. La reducción del peso extiende su beneficio a las personas con sobrepeso, solamente si este se mantiene por un período largo. Esto nunca se ha demostrado y es altamente improbable que los medicamentos supresores del apetito puedan mantener la pérdida de peso indefinidamente. Por ahora los estudios de estos medicamentos demostraron eficacia solamente para pérdida de peso por un corto período.

La seguridad de estos medicamentos, si se toma un lapso de varios años, es dudosa dado que el riesgo de toxicidad se incrementaría con la prolongación de su uso. La suspensión del medicamento resultaría en ciclos de peso, que en los estudios epidemiológicos están asociados con resultados adversos, como enfermedades coronarias y muerte. Además, los estudios clínicos nunca han mostrado que las drogas supresoras del apetito puedan prevenir las enfermedades relacionadas con la obesidad o prolongar la vida.

Curfman agrega que hasta que no se tenga un entendimiento más claro de los riesgos y beneficios de estos remedios, los médicos deben distinguir entre los pacientes que tienen indicaciones legítimas en salud y aquellos que los buscan por razones estéticas.

El único uso médico justificable de las drogas anorexígenas es para los pacientes gravemente obesos que tienen enfermedades relacionadas con su gordura, como patologías coronorias, diabetes, hipertensión e hiperlipemia. Si se prescriben los medicamentos anorexíge-nos, los pacientes deben ser monitorea-dos cuidadosamente con exámenes físicos regulares y los hallazgos cardiovas-culares anormales deben ser controlados posteriormente con ecocardiogra-ma, para evaluar las válvulas cardíacas y la presión arterial pulmonar.

"Lo más importante –dice Curfman- es que debemos pedir una moratoria en el uso de las drogas anorexígenas para los propósitos de pérdida de peso por razones estéticas. La gente que busca perder peso debe consultar con sus propios médicos y no intentar obtener estos medicamentos de médicos que no los conocen. Para la generalidad de las personas que desean perder unos pocos kilogramos hay alternativas más seguras. Aunque el método tradicional de la restricción calórica y el ejercicio regular requieren disciplina personal, los trabajos analizados nos recuerdan que sucumbir a la tentación de las píldoras de la dieta como un método rápido para eliminar el exceso de peso puede concluir en un desastre".

Las reacciones adversas a las drogas son una causa importante de morbilidad y mortalidad: se estimó recientemente que aproximadamente 100.000 personas en EE.UU. mueren cada año por esta causa, que se convirtió en la más común de las causas de muerte. En el artículo se indica que existen organismos independientes para investigar los accidentes aéreos, los ferroviarios, etc. Sin embargo, no existen entes que investiguen las reacciones adversas a los medicamentos y hagan recomendaciones para prevenirlas.

EL CASO DE LA DEXFENFLURAMINA

La dexfenfluramina es un claro ejemplo de la necesidad de un ente independiente que investigue la seguridad de los medicamentos. La indicación aprobada de la dexfenflu-ramina fue para facilitar la pérdida de peso en pacientes con obesidad sustancial (con un índice de masa corporal, peso en kilogramos divido por el cuadro de la estatura en metros, mayor o igual que 30 o que 27 en presencia de otros factores de riesgo, incluyendo hipertensión, diabetes melli-tus o hiperlipidemia). Es esperable que estos pacientes tengan problemas de salud debido a su obesidad, una situación que justifica el tratamiento con un medicamento que puede aportar algún riesgo. Un 1% de la población (más de 2 millones de personas) tomó el medicamento; sin embargo muchos probablemente lo recibieron por razones estéticas y en ellos los beneficios de la terapia nunca fueron demostrados.

La tragedia real es que en general hay muy poca información de esos experimentos masivos en terapéutica. No se conoce el número de personas con daño, y los más importante: no se conocen los mecanismos del daño, información esencial para prevenir problemas similares en el futuro.

Por ejemplo, la dexfenfluramina fue retirada del mercado, y las estimaciones del riesgo varían ampliamente, desde aquellas asociadas con un grave desastre en salud pública a las que se plantean como una anormalidad cardíaca interesante pero rara. Conocemos poco de la patogénesis de esta anormalidad. Está asociada con la acción de la droga como un inhibidor de la serotonina. ¿Otras drogas con acción similar implican el mismo riesgo? La incertidumbre acerca del nivel del riesgo resulta de la falta de un sistema de evaluación a largo plazo de la seguridad, eficacia y toxicidad de la droga.

Friedman y colaboradores –según señalan Lurie y Sasich- minimizan diversas cuestiones serias de seguridad de la dexfenfluramina, el mibefradil y el bromfenac sódico, que fueron aprobados entre 1996 y 1997, y sucesivamente retirados de un mercado que había crecido previamente a la comercializa-ción de estos producto. Además, Friedman no reconoce que estas drogas no representaron avances significativos sobre las numerosas ya aprobadas en sus respectivas categorías terapéuticas.

Por ejemplo, los datos de los ensayos sobre insuficiencia cardíaca congestiva presentados al Comité Consultivo de la Food and Drug Administration (FDA) sobre el mibefradil sugieren que murieron más pacientes tratados con mibefradil que con placebo. Varios miembros del Comité votaron en contra de la aprobación. La droga, el noveno bloqueante cálcico aprobado en los Estados Unidos, fue retirada del mercado desde ese momento debido a las amenazas de arritmias por las interacciones medicamentosas.

Los especialistas médicos de la FDA examinaron el bromfenac sódico, el 20° antinflamatorio no esteroide aprobado en los EE.UU. "La revisión de los datos sobre hígado muestra que el bromfenac sódico causa daño hepatocelular en un mayor grado que otros ansaid (antinfla-matorios no esteroides)", explican Lurie y Sasich. Después de 4 meses y 8 transplantes hepáticos el bromfenac sódico fue retirado del mercado.

Desafortunadamente esta tendencia continúa. El 10° antibiótico fluoro-quinado, la trovofloxacina fue aprobado en los EE.UU. en 1997, a pesar de ensayos clínicos de precomercialización para el tratamiento de la prostatitis en los cuales el 10% de los pacientes tenían alteradas las pruebas funcionales hepáticas. Desde febrero de 1998, se documentaron 140 casos de eventos hepáticos serios, incluidos 9 pacientes que murieron o requirieron trasplantes de hígado.

De la misma manera la troglitazone, la 11° droga aprobada en los EE.UU. para el tratamiento oral de la diabetes, fue autorizada aunque el 1,9% de los pacientes en los ensayos precomercialización - de los cuales el 54% habían tomado la droga por lo menos durante 6 meses- tenían los tests funcionales hepáticos 3 veces por encima de lo normal, y en el 0,4% y el 0,2% lo superaba 10 veces y 20 veces, respectivamente. Ahora la troglitazone está asociada con un mínimo de 43 casos de fallo hepático, incluidas 28 muertes.

La industria farmacéutica ha desarrollado campañas activas para bajar los estándares de aprobación de medicamentos cuyo resultado fue un acta de PDUFA (Presciption Drug User Fee Act) de 1992, su reautorización en 1997 y también en ese año un acta de modernización de la FDA.

Estas modificaciones permiten a la FDA cobrar tarifas a los fabricantes para el análisis de las aplicaciones de los nuevos medicamentos, transformando así a la industria farmacéutica de industria regulada en cliente de la FDA. También estas modificaciones permiten la aprobación de nuevos medicamentos sobre la base de un solo ensayo clínico (en lugar de 2, que codifica y expande el uso de revisiones como "aprobaciones aceleradas" y establece el uso en los ensayos clínicos de un punto final provisorio). Estas cuestiones crearon una situación peligrosa.

1 LURIE Y SASICH. Safety of FDA-Approved drugs. JAMA 22/29, 1999- Vol. 282, N° 24.